2025年12月9日，Nature Communications在线发表了题为“NMDA receptors coordinate brain vascular development via neuron-to-endothelial tip cell crosstalk in zebrafish”的原创性研究成果。该项工作主要由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）杜久林研究团队完成。研究团队以斑马鱼为模型，首次揭示神经活动可通过神经元表达的N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR），提高血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的表达和释放，进而增强脑血管内皮尖端细胞（endothelial tip cell, ETC）的全局性钙信号（global Ca²⁺ activity），促进ETC生长和脑血管网络的形成。该项研究为理解脑血管网络发育的神经调控机制提供了新认识，并为探索神经-血管互作（neurovascular interaction）提供了新的理论框架。

在大脑的发育过程中，神经系统和脑血管系统的发育具有高度的协同性。二者在形态上具有相似的生长锥结构，并对Netrins、Slits、Semaphorins、Ephrin、Wnt、VEGF等一系列信号分子产生类似的响应，这对神经系统的正常发育和功能维持至关重要。已有研究表明，神经活动本身亦可调节脑血管的发育：生理性神经活动（如丰富环境刺激）可促进脑血管发育，而过度活跃的神经活动则会导致脑血管发育异常。然而，神经活动影响脑血管发育的分子与细胞机制仍不清楚。

杜久林研究团队长期以斑马鱼为模型，前期已建立了一套在体研究血管内皮细胞/周细胞从入脑到血管网络形成、修剪和扩展等生物学过程的实验体系，并系统阐述了大脑血管三维网络发育和血脑屏障形成的机制及其神经调节：揭示了脑血管网络的宏观发育规律及其网络优化机制（PLoS Biology 2012），阐明了大脑血管网络发育过程中ETC入脑路径选择的细胞与分子机制（Neuron 2020,），发现了神经系统通过外泌体调节脑血管功能的完整性（Cell Research 2017)，揭示了入脑后的周细胞在大脑中增殖的调控机制（Cell Reports 2024，JGG 2024）及其对大脑血流全局分配的调控（Neuron 2025），并发现大脑控制脑膜淋巴系统的形成及其机制（Cell 2025）。

本研究在上述系列工作的基础上，综合运用在体成像、遗传学、生物化学、药理学等多种技术手段，系统揭示了神经元NMDAR在脑血管发育中所起的关键作用。研究结果发现，特异性抑制神经元NMDAR显著阻碍脑血管的发育，导致脑血管密度降低。进一步实验发现，神经活动可通过促进ETC的生长促进脑血管发育，而抑制NMDAR则可抵消这一促进作用，表明NMDAR是神经活动调节脑血管发育的关键分子节点。在细胞机制层面，利用在体钙成像技术，研究团队观察到神经活动增强可激活ETC全局性钙信号，从而促进其生长；反之，抑制NMDAR则显著削弱钙信号的变化。在分子机制层面，结合western blot、qPCR等方法，发现抑制NMDAR则会显著下调神经元中VEGF的表达，而VEGF对于ETC全局性钙信号以及生长至关重要。

综上，该研究系统阐述了神经元NMDAR通过调控VEGF信号，介导神经元与脑血管尖端细胞ETC的相互作用，进而协调脑血管网络发育的完整通路。这一重要发现不仅为深入理解神经-血管互作机制提供了新的认识，也为研究脑血管相关疾病的病理机制与潜在干预策略提供了新的启示。

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杜久林研究员、南通大学生命科学学院许兵教授和南京医科大学附属涟水人民医院顾珊烨研究员为该论文的共同通讯作者。脑智卓越中心的刘亭亭、李红羽和孙乐，与顾珊烨为论文的共同第一作者。脑智卓越中心张荣伟、祖嘉良、喻曙光、郑秀丹、尹江安、陈奇、何杰和南通大学生命科学学院张俞做出了重要贡献。该研究得到了国家自然科学基金委、上海市和中国科学院相关项目基金的资助。

神经元NMDAR调节脑血管网络发育的示意图

神经活动激活的NMDAR通过ERK/CAMKIIα信号通路，提高神经元VEGF的表达和释放，进而增强血管内皮尖端细胞ETC的全局性钙信号，促进其生长和大脑血管网络的形成