猕猴，与人类最接近的模式动物，其大脑包含超过60亿个神经元，分布在数百个不同的脑区中。绘就猕猴脑细胞图谱，是破译灵长类动物特有的复杂行为的生物学机制、及其功能障碍的关键，也是揭示人脑奥秘的必经之路。

　　7月12日23时，Cell期刊在线发表了题为“Single-cell spatial transcriptome reveals cell-type organization in macaque cortex”（单细胞空间转录组揭示猕猴大脑皮层的细胞类型组成及分布规律）的研究论文，该研究成功绘制了猕猴大脑皮层的细胞类型分类树，并揭示了细胞类型组成和灵长类脑区层级结构之间的关系，为进一步研究各类神经元之间的连接提供了基础。

　　“这项研究采用了我国自主研发、国际领先的超高精度大视场空间转录组测序技术Stereo-seq和高通量单细胞核转录组测序技术DNBelab C4 snRNA-seq，获取了最完整的猕猴大脑全皮层的转录组数据。”海南大学校长骆清铭院士点评该科研成果时表示，“它为进一步理解脑结构和功能提供了重要的基础数据库，将有助于理解脑细胞的构成以及脑疾病发生发展的原因，是具有里程碑意义的进展。”

　　本次研究成果由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）与华大生命科学研究院、临港实验室、上海脑科学与类脑研究中心、腾讯AI Lab、深圳国家基因库、瑞典皇家理工学院、卡罗林斯卡医学院等单位合作完成，从2021年2月发起到2023年7月论文发表，历时2年零5个月。

　　中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）研究组组长李澄宇表示，这是由跨单位、跨领域的106人组成攻关团队依托中国自主研发的核心技术和大平台，在明确目标任务的导向下，以分工互补、高效协作的科研攻关模式，团结奋斗的结果。“团队将继续在脑疾病机制与靶点研发、脑细胞与脑结构演化、脑功能的细胞分子机制等领域继续攻关，推动中国在相关领域持续产生原创性、引领性成果。”

　　那么，猕猴大脑究竟藏着哪些奥秘？据中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心介绍，理解人类大脑的结构和工作原理是自然科学最具挑战性的前沿问题之一。与其他物种相比，灵长类动物具有更高的认知和社会能力，同时具有更大的皮层和更多细胞类型。比如与人类最接近的模式动物-猕猴，其大脑包含超过60亿个神经元，根据它们的分子、形态或生理特征及其空间分布规律，可以将其分为数百种细胞类型，分布在数百个不同的脑区中。非人灵长类的全脑神经联接图谱绘制对了解人类大脑的结构和功能至关重要。

　　该研究采用了一种新开发的大视野空间转录组Stereo-seq方法，并结合任务需要，自主开发了一种制备猕猴大脑厘米尺度薄切片的方法。结合大规模的单细胞转录组分析，攻关团队获得了猕猴全皮层的三维单细胞空间分布图谱，为系统分析细胞类型在皮层内各层面特异和区域特异的分布，以及基因表达特征提供了目前最完整的灵长类大脑皮层数据。

　　图1：总体实验设计。利用Stereo-seq技术采集了3只猕猴左半脑的161张厚度为10微米切片的空间转录组数据。同时利用显微切割结合单细胞核转录组测序技术了获得了百万级别的猕猴大脑皮层单细胞核转录组数据。通过单细胞核转录组和空间转录组整合分析，绘制了猕猴大脑全皮层的三维单细胞空间分布图谱。

　　团队发现，大量兴奋性神经元、抑制性神经元以及非神经元细胞在大脑皮层中的分布呈现明显的各层面及各脑区的特异性。更为有趣的是，视觉和躯体感觉系统的细胞类型组成与脑区层级组织之间存在显著的相关性，处于相同层级的脑区往往具有类似的细胞类型组成，揭示了细胞组成和脑区结构之间的关系。

　　图2：猕猴大脑皮层细胞类型空间分布图谱。(A) 数百种细胞类型在猕猴大脑不同位置（上）以及5张典型代表性切片（下）上的空间分布。（B）多种细胞类型呈现各层面的分布特异性。（C）五种细胞类型及其特征基因的空间分布和表达模式。

　　此外，攻关团队通过与公开发表的人脑和鼠脑的单细胞数据进行跨物种比较，发现灵长类特有的分布于第四层的兴奋性神经元细胞，并且这些细胞高度表达与人类疾病相关的基因，包括FOXP2, DCC以及EPHA3等。该研究产生了较为完整的世界首套猕猴全脑皮层的单细胞以及空间转录组数据，为后续相关研究提供了重要的数据资源库，现已实现公开共享。

　　图3：猕猴大脑皮层细胞类型及基因表达数据库

　　据悉，本次研究成果还获得了科技部科技创新2030-重大项目“脑科学与类脑研究”、上海市级重大专项“全脑神经联接图谱与克隆猴模型计划”、中国科学院、基金委、深圳市、临港实验室重大任务等项目的支持。

来源 东方新闻记者沈昊 2023年7月13日

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