生命科学和医药研究离不开实验动物。相较于啮齿类的大鼠和小鼠，非人灵长类实验动物在进化上与人类更为接近，身体组织结构和功能与人类更为相似，在各种疾病机理研究和有效疗法开发上有其天然的优势。它们也曾经在疫苗研发，输血和深度脑刺激等技术建立过程中发挥过不可替代作用。小鼠的遗传操作技术已建立和完善，可以实现诸如点突变、组织特异性表达、单等位基因敲除、大片段插入及可调控表达等各种精准遗传操作，上述技术令小鼠成为生命科学研究中使用最为广泛的模型动物。但基于小鼠模型的实验结果往往不能再现人类疾病尤其是脑疾病的病理特征。这也使得诸如阿尔兹海默症和帕金森等严重威胁着人类的健康和生活质量的脑疾病药物研发停滞不前。随着转基因和基因编辑技术的出现，使得构建可精准模拟人类疾病的非人灵长类模型工具成为可能。这也令非人灵长类转基因、基因编辑和体细胞核移植技术成为近几年生命科学领域快速发展的前沿技术。本课题组以非人灵长类实验动物为主，啮齿类实验动物为辅，开展辅助生殖、模式动物构建、种群遗传解析、干细胞、早期胚胎发育、体细胞重编程、肠道微生物与宿主关系、实验动物培育、实验动物福利和动物实验伦理相关研究。
1. 非人灵长类模式动物构建及相关技术研究
我们利用慢病毒转染和基于分子核酸酶的基因编辑及碱基编辑技术已经构建了包括自闭症（Nature 2016），节律紊乱（National Science Review 2019a）和癫痫性脑病（Molecular Therapy2022）等多种猴模型，并建立和优化了基于CRISPR/Cas建立了高效的基因编辑技术（Cell Research 2017& 2018， Nucleic Acids Research 2020）。我们将利用这些技术继续构建啮齿类实验动物模型无法解决的人类疾病相关的非人灵长类实验动物模型，同时还将开展现有模型的繁育扩群和保种工作，尝试开展包括但不限于急性诱导和基于类器官的非人灵长模式动物构建研究，力争实现快速、高效、精准地构建非人灵长类模式动物，并推进现有非人灵长类实验动物模型的应用。
2. 猴克隆胚胎重编程机制研究
2018年，我们首次利用体细胞核移植技术得到了克隆猴（Cell 2018），并于次年利用该技术得到了BMAL1基因编辑猴的克隆子代（National Science Review 2019b）。虽然我们建立了非人灵长类体细胞核移植技术，但克隆猴的出生率还很低，且对影响猴克隆胚胎发育的表观调控机制尚不清楚。针对这些问题，我们将继续挖掘猴体细胞重编程的表观调控机制，以期发现影响猴克隆胚胎发育障碍的原因，从而提升猴体细胞核移植效率。
3. 猴生殖生理与卵巢衰老研究
恒河猴和食蟹猴都为有月经周期和单胎生殖的实验动物，伴随着性成熟后的雌性个体卵巢内原始卵泡数的消减，其繁殖能力随着年龄增长逐年下降，并在原始卵泡耗尽后进入绝经期。因此它们是研究女性生殖生理及卵巢衰老的理想模式动物。血清抗缪勒管激素（AMH）的水平可用于评估卵巢储备，预测辅助生殖过程中的卵巢反应，评估肿瘤患者卵巢储备，辅助诊断多囊卵巢综合征和卵巢早衰及预测绝经等。我们分析了与雌性食蟹猴和恒河猴年龄相关的AMH变化情况（General and Comparative Endocrinology 2018），并尝试以血清的AMH水平来预测食蟹猴的外源促性腺激素刺激的反应情况（Endocrine connections 2018）。鉴于非人灵长类实验动物在女性生殖内分泌及生殖生理上的优势，我们将尝试使用平台的老龄猴开展卵巢衰老与围绝经期生殖生理变化规律的研究。
4. 非人灵长类动物辅助生殖技术研究
小鼠具有性成熟时间短，繁殖力高，且拥有众多遗传背景一致的近交品系。相较而言，常用的非人灵长类实验动物恒河猴和食蟹猴不仅性成熟长，需要4-5年时间，同时单胎繁育，因此繁殖力有限。提升非人灵长类动物的繁殖效率和缩短其性成熟时间，不仅可以促进非人灵长类实验动物在生物和医学研究领域的应用，也对特殊疾病（如肿瘤）条件下生殖能力的保存有指导意义。我们前期分别利用精巢异种移植（Cell Research 2016）和外源激素刺激（National Science Review 2021）实现了食蟹猴的提早传代。同时，针对核质置换技术阻断线粒体遗传病的医疗需求及其安全性问题，我们建立了猴第一极体置换技术，并得到食蟹猴子代（Cell Research 2021）。我们将继续开发新的非人灵长类辅助生殖技术，并结合基因编辑和群体遗传学将其用于模型构建和特色育种等工作中。
5. 实验动物福利和动物实验伦理
良好的实验动物福利是科学实验结果准确性和可重复性的保障，我们坚守以人性化的原则对待实验动物，并在动物实验伦理指导原则下开展动物实验。为了更好地提升实验动物设施管理水平和动物福利，并普及动物实验伦理，我们将探寻可促进实验动物健康、减少实验动物应激和疼痛的科学方案和方法，开展微生物与宿主关系、配对饲养与减少动物应激等研究工作，以提升实验动物福利。
